Dexmedetomidine 於老年人之使用 - 藥學雜誌電子報132期

鎮靜劑的選擇為nonbenzodiazepines，即propofol 或dexmedetomidine (DEX)，以提高氣管內插管病人的臨床預後 1。

而選擇性α-2腎上腺素作用劑，即DEX 可提供 ... 132冊 Vol.33　No.3 Sep.　30　2017 中華民國一○六年九月三十日出版 Dexmedetomidine於老年人之使用 林口長庚紀念醫院藥劑部藥師江俐慧、蔡慈貞 摘要 住進加護病房的老年人，譫妄發病率和死亡率較一般成年人明顯的增加。

使用dexmedetomidine(DEX)和benzodiaepines(BZDs)相比，具有預防或治療加護病房譫妄的潛力。

DEX提供有效的鎮靜、止痛和抗焦慮，而不引起呼吸抑制，使得病人能更有效地與醫療團隊互動。

這些有利的特質，減少整體鎮靜的持續時間和譫妄的發生率，使得DEX成為預防或減少處於高風險的老年病人，於加護病房發生譫妄的可行性選擇。

於緩和醫療中，亦可用來輔助控制症狀和壓力。

使用DEX而引起的血流動力學不穩定，與較大的年齡及較低的基礎動脈血壓非常相關。

本文藉由一臨床案例實際情境，並以實證觀點來探討DEX用於老年人的相關因素。

關鍵字： dexmedetomidine、老年人、鎮靜、譫妄 壹、前言 在成人加護病房，大約三分之二氣管內插管的病人需要使用鎮靜。

隨著社會人口老化，住進加護病房的老年人也相對的增加。

傳統鎮靜劑的選擇有benzodiazepines(BZDs)和propofol，這些藥物可能導致過度鎮靜、呼吸抑制和譫妄等不良反應，對於老年病人更是不利。

2013年發表在美國重症醫學會疼痛、焦慮、譫妄治療指南建議的鎮靜目標為輕微的鎮靜狀態。

鎮靜劑的選擇為nonbenzodiazepines，即propofol或dexmedetomidine(DEX)，以提高氣管內插管病人的臨床預後1。

而選擇性α-2腎上腺素作用劑，即DEX可提供輕微鎮靜的效益，且無其它鎮靜劑呼吸抑制的缺點。

貳、案例報告 呂先生，81歲，已婚，身高158公分、體重80公斤(身體質量指數32.0)，之前無任何系統性疾病。

因下背痛轉移到雙腳疼痛，外院核磁共振造影顯示椎間盤突出，服用所開立的止痛藥並無改善，且有間歇性發燒及解血便。

三天後因敗血症送至本院急診。

胃鏡結果顯示，胃部有大範圍的深部潰瘍及瀰漫性十二指腸潰瘍，於2016年6月8日入院做進一步的處置。

電腦斷層掃描確定腹腔內有氣體存在，可能是消化性潰瘍穿孔合併腹膜炎，當日緊急進行半胃切除術及胃空腸吻合術。

術後住進一般外科加護病房，6月12日病況漸穩定、精神狀況佳，對於氣管內管的放置感到躁動不安，醫師處方DEX0.4mcg/kg/hr，護師於8:10開始給藥。

隔日醫師8:35查房時，病人心跳每分鐘50-60下，動脈血壓90-95毫米汞柱，逐漸調降DEX的流速，甚至加上升壓劑norepinephrine0.02mcg/kg/min，血液動力學狀態逐漸恢復正常。

在加護病房期間，依據鼻胃管引流的內容物，病人的上消化道出血不時反覆發作。

上消化道內視鏡檢查顯示邊緣性潰瘍出血，進行了局部治療，並使用氫離子幫浦抑制劑。

胃腸道出血狀況改善和逐漸穩定，恢復病人鼻胃管餵食以補充營養。

於7月16日拔管後，病人呼吸狀況穩定，7月21日轉普通病房。

參、傳統鎮靜止痛藥物簡介 傳統於加護病房用來治療疼痛、躁動的常見藥物，包括鴉片類藥物、propofol及BZDs。

截至目前為止，沒有一個鎮靜止痛藥物，於所有臨床狀況下完全優於另一個藥物。

因此，要依臨床的病人特性及臨床情形進行個人化藥物選擇。

一、Opioids Morphine是加護病房中最常使用的鴉片類藥物，但fentanyl應該是更好的選擇藥物，因為它的作用更快、沒有活性代謝物，並且不太會降低血壓。

而且，其脂溶性是morphine的600倍，更容易進入中樞神經系統。

只要morphine劑量的百分之一，就可達到更快的起始效用和相當的鎮痛作用。

鴉片類藥物主要在肝臟中代謝，代謝物在尿液中排泄。

Morphine有幾種活性代謝物，腎功能不良的病人可能會累積，要降低劑量以避免副作用的發生，如呼吸抑制、低血壓、肌陣攣和癲癇。

Fentanyl不具有活性代謝物，腎功能不良的病人不需要劑量調整。

二、Benzodiazepines BZDs藥物，如midazolam、lorazepam、diazepam等，其中midazolam的作用最快速、持續時間最短及脂溶性最高，是加護病房最常使用的鎮靜藥物。

其機轉為鍵結γ-氨基丁酸(gammaaminobutyricacid;GABA)，加強神經抑制傳導物質的作用而產生鎮靜效果。

長時間使用midazolam會在中樞神經系統蓄積，尤其是肝、腎功能不好或合併使用抑制肝代謝藥物的病人更容易發生。

使用過量的BZDs的病人，可能會發生低血壓、呼吸抑制、延長拔管時間和過度的鎮靜。

三、Propofol Propofol是一種靜脈麻醉劑，也常被用來鎮靜成人加護病房的躁動病人。

因為具有短暫的藥效，特別適用於需要短期快速鎮靜及快速覺醒(如需要頻繁進行神經學檢查)的病人。

其機轉也是作用在GABA接受體，可減少腦部氧的耗用及降低顱內壓，亦可用於頑固性癲癇持續狀態和譫妄。

由於呼吸抑制的副作用，propofol一般用於加護病房使用呼吸器的插管病人，拔管前要先停藥。

對於年紀大、心臟衰竭或出血性休克的病人，容易發生低血壓。

需特別注意的是propofol輸注症候群(propofolinfusionsyndrome)，臨床特徵包括急性頑固性心跳過緩、嚴重代謝性酸中毒、休克、橫紋肌溶解症、高脂血、腎衰竭和肝腫大。

一般發生於高劑量(每公斤每小時大於4毫克)，或連續輸注時間超過48小時，發生時須立即停藥2,3。

肆、Dexmedetomidine使用現況 DEX作用在中樞的藍斑核，與α2-腎上腺素受體有高度的親和力，主要作為鎮靜劑，但也具有鎮痛、抗焦慮的作用。

它的半衰期約2小時，在肝臟代謝，不具有活性的代謝物，長期輸注不會累積。

從輸注開始1小時為作用的高峰期。

對於氣管插管和機械通氣的病人，建議初始負荷劑量1mg/kg，然後輸注0.2~1.5微克/公斤/小時。

因為快速靜脈注射容易增加低血壓的風險，所以不常用初始負荷劑量。

另外，劑量超過1.5微克/公斤/小時，並不會再增加臨床療效。

DEX於1999年在美國首次獲得批准，可使用於重症加護病房插管和使用呼吸器的重症病人的鎮靜，最多使用24小時。

之後，擴大到非插管的開刀或進行醫療處置的病人，但時至今日，美國食品藥物管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)尚未通過使用時間超過24小時的適應症。

雖然歐洲藥物管理局(EuropeanMedicineAgency,EMA)並未限制使用DEX的時間，而鄰近的日本亦於2010年通過長期使用DEX的適應症，衛生福利部食品藥物管理署(TaiwanFoodandDrugAdministration，TFDA)與美國的適應症同。

本國現行DEX的健保規範為”限用於短期可拔管之18歲以上外科病人，術後24小時內需鎮靜與止痛病人使用，且使用時間不得超過24小時”。

一、Dexmedetomidine的優勢 DEX對於BZDS或鴉片類藥物的優勢，主要在於使病人能夠有適當的鎮靜，但沒有呼吸抑制的副作用，且使得病人保持清醒、能互動。

因為它發揮了鎮靜和鎮痛的效果，抗衡壓力和保持認知功能，有利於拔管。

病人能夠與醫療團隊互動，這樣的特性對於臨床治療是非常有利的。

例如，在神經外科患者，手術後插管必須被喚醒，以進行神經測試。

臨床上，它已被用來作為一種輔助療法，協助控制症狀和壓力，並可同時做到高劑量BZDS或鴉片類藥物所無法達到保持清醒的程度。

雖然DEX本身的成本可能會比舊有的鎮靜劑來的貴，潛在的成本節省可見於2015年TurunenH所執行雙盲雙模擬設計的試驗。

其中，DEX和標準鎮靜劑比較，分別為midazolam(MIDEX)和propofol(PRODEX)，共9個歐洲國家990個病人參與。

從經濟的觀點來分析，病人於加護病房維持超過24小時輕微和中度的鎮靜目標，使用DEX比標準鎮靜劑midazolam和propofol更提早拔管，更少的機械通氣時間。

這意謂著較短的加護病房入住天數，減少工作人員和固定成本管理，整體減少平均總加護病房費用約1,649歐元4。

二、Dexmedetomidine的劣勢 低血壓、心跳過緩和常和使用DEX相關，發生率分別為13%-68%和1%-42%。

個別文獻的差異部分原因可能由於不同的定義和研究群體。

這類血流動力學的不穩定不僅發生率很高，甚至有將近三分之一的加護病房病人，需要臨床介入處理。

相較之下，重症病人使用propofol發生低血壓和心跳過緩的比率分別為13%和10%，而BZDs則為12%-56%和2%-19%5。

IceCJ等人2016研究結果顯示，非心臟重症加護病房的病人使用DEX，超過三分之二的病人於24小時內發生低血壓和/或心跳過緩。

近一半的不穩定事件需要進一步的臨床介入處理，最常使用的方式是減少DEX劑量。

DEX導致的血流動力學不穩定，和年齡每增加十歲及基礎動脈血壓較低非常相關。

對於年紀大、使用前基礎收縮壓小於100毫米汞柱或平均動脈壓小於70毫米汞柱的病人，發生血流動力學不穩定的風險較高，建議臨床醫生須謹慎使用DEX5。

DEX的核准的適應症為連續輸注不得超過24小時，是基於最初臨床試驗出現短暫性低血壓，其發生率高達30%。

在給藥不久後很快發生，被認為是和突觸後α-2腎上腺素受體在血管平滑肌的作用相關。

限制持續使用時間，意在防止理論上如果使用的時間較長，會類似clonidine一樣出現反彈性高血壓。

Shehabi等人的研究顯示，在加護病房的病人平均使用DEX81小時(無初始負荷劑量)，並沒有發生這樣的現象。

在開始輸注4小時內，平均收縮壓降低16%，心跳速率降低21%。

當直接停止使用DEX，沒有發生顯著的心血管反彈現象，血壓和心率上升僅分別為7%和11%4。

OzakiM等人發表的文獻顯示，DEX於外科使用高達5.6天、內科最長使用到19.9天，和24小時組別比較，兩組使用DEX的安全性相當6。

肆、老年人譫妄的預防與治療 很多大規模與譫妄相關的研究，其確診可藉由混亂評估方法(Confusionassessmentmethod,CAM)、譫妄評分量表–R98(Delirium.RatingScale-Revised-98)和譫妄症狀訪談(DeliriumSymptomInterview,DSI)。

導致譫妄的原因，包括感染、心因性、代謝、物理性損傷和內分泌。

很多類別的藥物也可能導致譫妄，如lorazepam、midazolam和propofol。

臨床上有一些藥物，如haloperidol可治療譫妄，甚至可預防這些症狀產生的藥物，如DEX。

Pandharipande等人在兩處三級醫學中心所進行的雙盲、隨機對照試驗，共收納106位使用呼吸器成人內外科加護病房病人。

這項研究比較了lorazepam和DEX同時提供充分的鎮靜下，DEX組病人無譫妄和昏迷現象的時間較長(平均天數7.0vs.3.0;P=0.01)。

較多的病人使用DEX，更能夠完成加護病房後的神經心理測試整體評估、認知、運動速度和注意功能，雖然沒有統計上的差異(42%vs.31%;P=0.61)。

兩組28天死亡率相近(17%vs.27%,p=0.18)。

觀察12個月的結果顯示，DEX組的存活天數為363天，而lorazepam組則為188天(p=0.48)8。

另外，Rikeretal等人在五個國家、68個醫學中心、375個內外科加護病房，進行了一項前瞻性、雙盲的隨機試驗，選擇CAM-ICU評估預期使用呼吸器24小時以上的病人。

對於在研究初始時無譫妄的病人，DEX組譫妄盛行率為32.9%(25/76)，在midazolam組中為55%(90/131)對照midazolam組其盛行率為95.5%(63/66)(p=0.001)。

譫妄的總體盛行率於midazolam組為76.6%，DEX組則為54%明顯低於midazolam組9。

在TurunenH等人的研究結果顯示，使用DEX相對於midazolam和propofol可明顯的減少醫療費用(p=0.001)。

其原因為DEX可有效減少許多加護病房老年人譫妄的主要觸發因素，即使用呼吸器的時間、加護病房住院天數以及與無法滿足需求有關的相對壓力4。

伍、Dexmedetomidine用於緩和醫療 在緩和醫療的領域中，有越來越多的文獻建議使用低劑量輸注DEX，作為對鴉片類藥物頑固型疼痛的輔助治療。

已經成功地使用DEX處理快速鎮痛和輕微鎮靜，避免在頑固疼痛的情況下進行緩和鎮靜，並且可與病人持續的互動。

Coyne等人研究了DEX的潛在角色，提出低劑量輸注DEX的方式，於病人在緩和醫療治療當中，做為難治性疼痛的輔助止痛藥，並提供了溫和的鎮靜作用10。

另外，Soares等人發表的3位晚期癌症病人，在緩和醫療治療中，使用DEX提供了鎮痛、抗焦慮和有意識能力的鎮靜。

在控制症狀的同時，保留珍貴時間給病人及其家屬臨終的相處11。

未來的研究可以著重在加護病房譫妄高風險的病人，但不是在疾病末期狀態而需要緩和醫療，評估是否可以在症狀適當的控制下，減少譫妄的發生。

這是一個令人興奮的想法，可能有很大的潛力有利於重症老年病人的臨床治療。

陸、總結 2016年臨床實證資料顯示，低劑量DEX用於非心臟術後的老年人，可預防老年人譫妄的發生12。

使用DEX時，須注意老年人更容易發生血液動力學上的不穩定，如低血壓或心搏過緩。

DEX提供有效的鎮靜、止痛和抗焦慮，而不引起呼吸抑制，減少整體鎮靜的持續時間和譫妄的發生率。

於臨床使用需由熟練處理重症病人的醫療團隊投予DEX，且持續監測病人反應。

若發生上述的副作用，其治療方式如案例中的減少或停止輸注DEX，一般可獲得緩解，也可進一步增加血管收縮劑等的給予。

就目前而言，還有更多的臨床研究著手於老年人使用DEX的成效評估，讓我們拭目以待。

          DexmedetomidineUseinElderlyPatients Li-HueiChiang,Tzu-ChengTsai DepartmentofPharmacy,ChangGungMemorialHospital,Linkou Abstract It’sanexistingphenomenonthattherewassignificantlyhighertheincidenceofdeliriumandmortalityfortheelderlypatientsadmittedtotheintensivecareunit(ICU)comparedwiththeaverageadult.Theuseofdexmedetomidine(DEX)comparedtobenzodiaepines(BZDs)canbeassociatedwiththepotentialforthepreventionortreatmentofdeliriumintheICU.DEXprovidedeffectivesedation,analgesiaandantianxietywithoutcausingrespiratorydepressionandallowedthepatientstointeractmoreeffectivelywiththemedicalteam.Thesefavorabletraitsreducedtheoveralldurationofsedationandtheincidenceofdelirium,makingDEXaviableoptionforpreventingorreducingtheriskofdeliriuminthehigh-riskelderlypatientsintheICU.Inpalliativecare,DEXcanalsobeusedtohelppatientstocontrolsymptomsandstress.TheriskfactorsofDEXinducedhemodynamicinstabilityweretheolderageandlowerbasicarterialbloodpressure.Here,throughaclinicalcaseoftheactualsituation,theroleofDEXusedintheelderlywillalsobereviewedfromanevidence-basedpointofview. 參考資料： 1. BarrJ,FraserGL,PuntilloK,etal:Clinicalpracticeguidelinesforthemanagementofpain,agitation,anddeliriuminadultpatientsintheintensivecareunit.CritCareMed2013;41:263-306. 2. KarenJT,BarryF.Sedative-analgesicmedicationsincriticallyilladults:Properties,dosageregimens,andadverseeffects:opioidanalgesics,propofol,benzodiazepines.In:UpToDate,PostTW(Ed),UpToDate,Waltham,MA.(AccessedonApr04,2017.) 3. Marino,PaulL:ICUBook3rded.NewYork,LippincottWilliams&Wilkins,2007.Chapter49-analgesiaandsedation:opioidanalgesia,sedationwithbenzodiazepines,propofol. 4. TurunenH,JakobSM,RuokonenE,etal:Dexmedetomidineversusstandardcaresedationwithpropofolormidazolaminintensivecare:aneconomicevaluation.CriticalCare2015;19:67 5. IceCJ,PersonettHA,FrazeeEN,etal:Riskfactorsfordexmedetomidine-associatedhemodynamicinstabilityinnoncardiacintensivecareunitpatients.AnesthAnalg2016;122:462-9. 6. ShehabiY,RuettimannU,AdamsonH,etal:Dexmedetomidineinfusionformorethan24hoursincriticallyillpatients:Sedativeandcardiovasculareffects.IntensiveCareMed2004;30:2188-96. 7. OzakiM,TakedaJ,TanakaK,etal:Safetyandefficacyofdexmedetomidineforlong-termsedationincriticallyillpatients.JAnesth.2014;28:38-50. 8. PandharipandePP,PunBT,HerrDL,etal:Effectofsedationwithdexmedetomidinevslorazepamonacutebraindysfunctioninmechanicallyventilatedpatients:theMENDSrandomizedcontrolledtrial.JAMA2007;298:2644-53. 9. RikerRR,ShehabiY,BokeschPM,etal:Dexmedetomidinevsmidazolamforsedationofcriticallyillpatients:arandomizedtrial.JAMA2009;301:489-99. 10. CoynePJ,WozencraftCP,RobertsSB,etal:Dexmedetomidine:exploringitspotentialroleanddosingguidelineforitsuseinintractablepaininthepalliativecaresetting.JPainPalliatCarePharmacother.2010;24:384-6. 11. SoaresLG,NaylorC,MartinsMA,etal:Dexmedetomidine:ANewOptionforIntractableDistressintheDying.JPainSymptomManage.2002;24:6-8. 12. SuX,MengZT,WuXHetal:Dexmedetomidineforpreventionofdeliriuminelderlypatientsafternon-cardiacsurgery:arandomised,double-blind,placebo-controlledtrial.Lancet2016;388:1893-1902.   通訊作者：江俐慧／通訊地址：桃園市龜山區復興街五號 服務單位：林口長庚紀念醫院藥劑部藥師／聯絡電話：(O)03-3281200ext3730